嘉靖四十三年（1564年），考中举人。

嘉靖四十四年（1565年），考中进士，任绛州知州。历任刑部员外郎、户科给事中。改任刑部、礼部左、右给事中。高拱以互市议边，宋应昌上疏争论俺答不宜归附进贡。京营边报接连而至，张居正以没有敌人对答，宋应昌则根据谍报上报，并上疏防虏七事，得罪张居正，出任济南府知府。历任山西按察副使、河南左参政、山东按察使、江西布政使、福建布政使。升任都察院副都御史、山东巡抚。宋应昌请求重视海防，恢复营卫巡司诸旧制，被人认为不合实际，不久，朝鲜告急，众人叹服宋应昌的神机妙算。历任大理寺卿、工部右侍郎。

万历二十年（1592年），日本侵略朝鲜，朝鲜国王李昖逃至义州（今朝鲜新义州），日军俘虏王子临海君李珒、顺和君李珏，挖开高丽懿祖、朝鲜中宗的坟墓，并声称进攻大明。宋应昌改任兵部右侍郎，经略朝鲜、蓟辽、山东、保定等处防海御倭军务，赐麒麟一品服，假使便宜行事。当时，提督大将军李如松还在宁夏平定哱拜之乱，宋应昌缮甲练兵，储粮制器。由于事出突然，没有做好准备，朝廷又督促出战，宋应昌花费不到两个月，春正月，部署出关。日本将领小西行长因为游击沈惟敬的话，愿意归还侵占的地方，请求封贡，对明军没有防备。宋应昌与李如松趁机偷袭，攻取平壤，斩首一千六百四十七级。明军又收复开城，攻下黄海道、平安道、京畿道、江源道。加藤清正也从咸镜道退守王京（今韩国首尔）。