宣光八年（1378年）二月二十四日，李穑来开京首次谒见新王王禑。此后出任王禑的师傅。洪武十二年（1379年）复任政堂文学。洪武十五年（1382年）拜判三司事，他称病不上任。两年后又被拜为判三司事，他称病辞职，进封韩山府院君。洪武十八年（1385年）请求致仕，王禑不听，任命他为检校门下侍中。

洪武二十一年（1388年），王禑欲攻辽，李穑从众赞成。不久发生威化岛回军，李成桂、曹敏修废黜王禑，李成桂欲另立高丽宗室，曹敏修则试图立王禑之子王昌，并询问李穑意见。李穑支持曹敏修，表态“当立前王之子”，于是王昌继位，他也升任门下侍中（首相），但也由此成为李成桂集团的眼中钉。

为了巩固王昌的地位、阻止李成桂集团的阴谋，李穑决定以贺正为名亲自去一趟明朝，顺便请明朝派官员来高丽监国， 允许王昌亲朝于明。明太祖此前听说过李穑的名字，数次中间,，礼待甚厚，明太祖说：“你在元朝当翰林，应该会汉语吧！”李穑用汉语说：“请亲朝。”明太祖说：“说什么？”礼部官员进行了翻译，明太祖笑道：“你的汉语啊，跟纳哈出差不多。“明太祖不愿干涉高丽内部事务，所以李穑的愿望落空，回国后抱怨明太祖是“心无所主之主”。

洪武二十二年（1389年），李成桂集团欲改革私田，李穑反对。此时他对朝政力不从心，在去黄骊拜谒过王禑后，便请求解职，推荐王昌的舅舅李琳代为门下侍中，自己退位判门下府事。其后，他的学生和亲信李崇仁受到李成桂集团猛攻，一个罪名是他随李穑出使明朝时做买卖，李穑受到牵连，心不自安，退居开京郊外的长湍别庄。十一月，李成桂以“废假立真”为名，废黜王昌，另立王瑶。李穑听说后从长湍入贺，王瑶拜托他辅佐自己，仍任判门下府事。不久，李成桂集团的言官吴思忠、赵璞弹劾李穑擅立异姓（王禑、王昌被指为辛氏）之罪，李穑及其子李种学被被罢职。吴思忠等穷追不舍，李穑又被流放长湍，其子李种学流放顺天。

洪武二十三年（1390年），李成桂集团继续攻击李穑为立王昌的主谋，李穑遭到拷打，又被流放于更远的庆尚道咸昌（李穑母家），但王瑶拒绝进一步处置。当时，有高丽官员尹彝、李初逃到明朝，控告李成桂擅行废立、谋犯上国，并迫害李穑、曹敏修等忠臣。消息传到高丽后，郑道传等欲借机置李穑于死地，便请王瑶将尹彝、李初提到的李穑、李琳、李种学、李崇仁、禹仁烈、禹仁敏、郑地、权近、李贵生等关押于清州监狱。李成桂集团的言官一直请杀李穑等人，王瑶都不允许。同年冬，清州发生从未遇到过的山洪，王瑶以上天谴告为由释放李穑等人，仍安置李穑于咸昌，不久又赦免李穑。

洪武二十四年（1391年）六月，在李成桂集团的弹劾下，李穑又一次被流放咸昌。李成桂本无意杀他，郑梦周亦在牵制李成桂而搭救他，所以他在十一月获得赦免，回京后登门拜访李成桂，李成桂“惊喜，迎之上座”，并跪着向李穑递酒，请李穑站着喝，李穑并未推辞，引起李成桂一派的不满。十二月二十四日，李穑恢复韩山府院君的爵位，兼领艺文春秋馆事。

洪武二十五年（1392年）四月，郑梦周被暗杀，李穑父子再遭流放。李穑先被流放韩州，再被流放衿州（今韩国首尔特别市衿川区），六月移至骊州。七月，李成桂即位，郑道传等请求处死李穑父子，李成桂不从，只是移李穑于全罗道长兴，但李穑之子李种学在郑道传指使下被杖杀于配所。十月获赦，允许住在开京以外的地方，于是他回到故乡韩州。

洪武二十六年（1393年）正月，李穑来到开京，谢李成桂赦免之恩。其后游览江原道五台山，并留居。洪武二十八年（1395年）十一月，李成桂派人召他入新都汉阳，举行酒宴，待以故旧之礼，宴罢送之于中门。十二月与郑道传等再次出席李成桂的设宴。期间李成桂多次赐他米豆、酒肉、科田和竹腰舆，并封他为韩山伯，授义成、德泉五库都提调。在汉阳时，李穑出言无忌，得罪了南誾等开国功臣，他们认为李穑仍忠于高丽，对新朝心怀不满。南誾之兄南在让李穑的儿子李种善劝其父离开开京，以免惹祸。洪武二十九年（1396年）五月，李穑请求到骊州避暑，将上船时得病，五月初七日到骊州神勒寺后就去世，享年六十九岁。李成桂为之辍朝，赐谥“文靖”。

李穑在恭愍王时，提议废除政房，加强王权，得到恭愍王重用。突然一面任国王秘书侍从之臣，一面多次知贡举，并主持重建成均馆，他利用科举中的门生-座主关系以及在成均馆主持教务的机会，培养了大批崇尚程朱理学的新兴士大夫，成为高丽王朝末期与权门势族抗衡的力量。

禑王时，李穑多数时间游离于政界，因此也免于被当时层出不穷的各种狱事所牵连。威化岛回军后，李穑力主拥立禑王之子昌王。此时新兴士大夫已开始分化，以郑道传为代表的一批激进改革派与掌握兵权的李成桂合流，图谋改朝换代，为此以田制改革作为突破口，推进科田法的实施。李穑则主张维持高丽王朝及其原有体制，反对私田改革，并企图借助明朝来维持昌王的地位，最终力不从心，不得已辞职，再次退出政界，最终未能挽回高丽亡国的命运。

元朝灭亡之际，恭愍王决意称臣于明，命他起草上表祝贺朱元璋登极，称：“秉箓膺图，复中国皇王之统；体元居正，同万邦臣妾之心。景命有归，欢声旁达。皇帝陛下文明迈舜，勇智跻汤。雷厉风飞，集大勋于戡定；鼎新革古，熙洪号以创垂。典章文物之粲然，华夏蛮貊之率俾。臣邈处东表，颙望北辰，虽未参称贺之班，愿恒贡蕲倾之恳”。但李穑曾经为元朝翰林，对元朝也很有感情，曾在北元与高丽恢复朝贡关系时写诗“宣光洪武二龙飞，外国孤臣双泪挥。塞北雪深朝觐数，海南天阔往来稀” 以抒发心声。

李穑哲学思想的根本范畴是“太极”。他从朱子学“理”的观念出发，把“太极”看作超越于自然的、产生宇宙万物的某种绝对的精神实体，又认为它是封建道德秩序的“天理”。他在其著作《牧隐集》中说：“太极，寂之本也。一动一静而万物化醇焉”，认为宇宙万物是由某种绝对精神实体即“寂”或“太极”的运动变化而产生和发展的。他所说的“太极”或“寂”实际上是“理”的代名词。

在世界本原这一根本问题上，李穑站在了客观唯心主义的立场。在自然观上，他却持“气一元”论的唯物主义观点， 认为天地之间的一切事物和现象， 产生于“气”。他说：“天地气也，人与物受是气以生。”他的唯物主义观点是不彻底的、折衷的。他说：“虽道之在大虚，本无形也，而能形之者惟气，为然是以大而为天地，明而为日月,散而为风雨霜露,峙而为白岳，流而为江河。”在他看来，有形态的具体事物如天地、山川、草木乃至于风雨霜露等自然现象都是由“气”的聚散变化而成，而这些有形态的事物和现象产生的根源在于无形态的“道”即“太极”。这反映了李穑哲学观点的内在矛盾。他在选光元年（1377年）奉命编纂佛教《大藏经》，认为佛儒同源，企图调和佛教与儒家的学说。

李穑在社会伦理思想方面主要宣扬朱熹的五纲伦常，维护封建的等级和身份制度。他痛恨土地合并的私田制；但又不敢进行彻底的改革。李穑的哲学和社会伦理思想反映了处于崩溃边缘的高丽末期的中小地主阶级既要革新、又要维护封建统治的矛盾心理。

郑梦周被暗杀后，李穑作诗云：“省击台弹直到今，乌川（郑梦周）奇祸骇人心。往来屑屑何妨事？更感松轩（李成桂）爱我深。”又言：“问渠何以逢天幸，只为松轩是故人。”后来又在诗中自比冯道，后来更乘轿觐见李成桂。从中可见他既感念李成桂的不杀之恩、又不愿放弃对高丽的忠节的矛盾心态。因此后人说他“谓之不屈似矣，立节则未也”。

李穑晚年隐居骊州时，有一名同族门生来拜访他，他引门生走到深谷，门生不解其意，行至人迹不至之处，对门生说自己要便为自己的儿子哭一场，便放声痛哭几乎一整天，说：“今天才能稍微开怀。”从此哀痛有所缓解。

李穑有《牧隐稿》（分为文稿和诗稿）55卷传世。

李穑墓位于故乡韩山的乾至山（今韩国忠清北道舒川郡麒山面永慕里）下。

李穑的牌位被供奉于长湍临江书院、清州莘巷书院、韩山文献书院、宁海丹山书院等处。此外朝鲜王朝亦有将他配享文庙的提议，但因其亲近佛教的态度等争议而未能从祀。