1996年，杨利伟参加中国航天员初选。1998年1月，作为中国首批航天员中的一员，杨利伟来到北京航天员训练中心。他从《载人航天工程基础》《航天医学基础》和《星空识别》等课程学起。最初两年，每天夜里12点之前没有睡过觉。在做超重耐力训练的离心机项目时，在承受8个G的重力负荷同时，还必须保持头脑清醒，敏锐及时地作出各项正确判断。

从飞行员到航天员需要一个巨大的转变，其间的艰难曲折是普通人难以想象的。首先要闯过的就是航天科学的基础理论关，仅一本《载人航天工程基础》就有600页。对当了10多年飞行员、习惯长期户外训练和飞行的航天员们来说，是一种考验。基础理论结业考核，杨利伟得了93分，在同一批选来的战友中成绩名列第一。

完成航天基础理论，开始了挑战生理极限的体能训练和航天模拟环境训练，在俄罗斯的加加林宇航训练中心，杨利伟和战友第一次登上由一架伊尔-76型运输机改装的失重模拟飞机进行失重训练。云海中，飞机沿抛物线连续俯冲、拉起，反复经受失重条件下的适应考验。在国内，模拟器训练，炎热的盛夏，他和战友要穿上保暖内衣、厚重的航天服，一练就是三四个小时，每次训练结束体重都明显下降，还被拉到各种野外环境中进行沙漠生存、水上救生、高空飞行、空中跳伞等极限训练。

2003年，杨利伟晋升为中国人民解放军上校军衔；7月，经载人航天工程航天员选评委员会评定，杨利伟具备了独立执行航天飞行的能力，被授予三级航天员资格；9月，杨利伟以专业技术综合考评排名第一的成绩，被确定为中国首次载人航天飞行首飞梯队成员。

根据计划，中国首次载人飞行于2003年10月15日至16日实施。载人飞船和运载火箭在发射场的技术区完成总装、测试后，进入发射区加注推进剂。发射前16小时，从航天员三人首飞梯队中，选优确定首飞航天员杨利伟，发射前约2小时45分进入飞船。

北京时间2003年10月15日9时整，火箭一级发动机和4个助推发动机同时点火；火箭飞行120秒逃逸塔分离，137秒助推器分离，159秒火箭一、二级分离，200秒整流罩分离，460秒二级主发动机关机，587秒船箭分离，飞船进入倾角42.4度、近地点高度199.14公里、远地点高度347.8公里的椭圆轨道。入轨后，飞船建立轨道运行姿态，展开推进舱上的太阳能电池阵，对太阳定向，并在第5圈实施变轨，进入343公里圆轨道。飞行期间，地面与航天员保持密切联系，通过生理遥测参数，了解航天员的身体状态；航天员监视飞行过程中重要指令的执行以及飞船运行状态。10月15日18时40分，杨利伟乘“神舟”五号在太空展示联合国旗和五星红旗。

神舟五号载人飞船在轨自主运行14圈返回地球。在返回的前一圈，由地面测控站向飞船注入返回制动精确参数。飞船偏航调姿90度，轨道舱与飞船分离。再偏航调姿90度并制动进入返回轨道，在高度降为145公里时，推进舱与返回舱分离。返回舱再入大气层，穿越“黑障区”后进入主着陆场上空，按程序开伞减速，在下降至地面约1米左右时，着陆缓冲发动机点火工作。返回舱于10月16日6时23分在内蒙古中部安全着陆，航天员杨利伟在飞行21小时23分后顺利返回。

2003年11月7日，中央军委主席江泽民在中国首次载人航天飞行庆祝大会上，授予杨利伟“航天英雄”光荣称号，并颁发“航天功勋奖章”，以表彰他为中国航天事业作出的贡献。

杨利伟完成神舟五号载人航天飞行任务后，逐渐从一线航天员岗位上退役，转到了幕后工作。

2004年，晋升为中国人民解放军大校军衔。2005年，任中国航天员科研训练中心的副主任和载人航天工程航天员系统副总指挥。2008年7月22日，被授予中国人民解放军少将军衔；8月，参加北京第29届夏季奥运会圣火传递活动。2010年，任中国载人航天工程办公室副主任。2011年，当选为国际宇航科学院院士。

2018年4月，任中国载人航天工程办公室主任；7月，杨利伟因达到领导干部任职最高年限，不再担任中国载人航天工程办公室主任，根据组织安排正常转岗，从事载人航天工程相关管理工作。2019年1月16日，被聘为“科普中国”形象大使；4月，当选首届航天公益形象大使；10月，被聘为中国载人航天工程副总设计师。

2003年10月15日，杨利伟作为执行中国首次载人航天飞行任务的航天员，不畏艰险，敢为人先，乘神舟五号飞船在太空飞行21个小时，实现了中华民族的千年飞天梦想，为祖国、为人民、为民族赢得了巨大荣誉。中国首次载人航天飞行的成功，是中国改革开放和社会主义现代化建设的又一伟大成就，是中国高技术发展的又一里程碑，是中国人民自强不息的又一非凡壮举。标志着中国成为世界上第三个独立掌握载人航天技术的国家，是中华民族智慧和精神的高度凝聚，是中国航天事业在21世纪的一座新的里程碑。

2010年3月，杨利伟在北京交通大学“为祖国而骄傲”报告会上谈到祖国对当代大学生的要求时，他说：“不管是祖国的航天事业还是其他岗位，需要的是兼具知识、能力和意志的人才，当代大学生应该珍惜大学生活，不仅学习知识，更应学习方法，学习做人、做事，要胸怀祖国、热爱人民、脚踏实地、勤勉自强。中国的航天技术距离世界顶尖水平还有一定差距，这就需要当代大学生更加勤奋努力，为了中国的荣誉不断开拓和创新。”

2004年1月，杨利伟的母校辽宁省绥中县第二高级中学正式更名为绥中县利伟高级中学。

2004年9月，杨利伟写实全身雕像在辽宁省葫芦岛市飞天广场落成。

2005年3月，小行星“杨利伟星”命名仪式在北京举行。“杨利伟星”是由欧洲南方天文台发现，国际永久编号为第21064号。该星在椭圆轨道上以每天平均145万公里的速度绕日运行，远地点距离地球6.86亿公里，近地点为2.69亿公里。

2023年10月21日，中国集邮有限公司发行《中国首次载人航天飞行成功二十周年》纪念封一枚。中国载人航天工程副总设计师、航天英雄杨利伟为纪念封揭幕。

杨利伟和张玉梅经人介绍认识，两人在1990年结婚，张玉梅随军到陕西，并且从此和杨利伟一起辗转四方。

2001年底，杨利伟妻子张玉梅得了严重的肾病，经常腰疼，杨利伟当时训练紧张，而儿子又需要人照顾，杨利伟妻子的病一直拖了大半年没有去检查，直到出现尿血才慌忙去301医院留院治疗，并做了穿刺手术。妻子术后第二天，杨利伟要去吉林进行飞行训练，这些训练都是一次性的，无法补课，走还是不走，他的心里充满痛苦和矛盾。妻子看出了他的心思，动员他按计划参加训练。接下来一年多的时间里，妻子每个月都有10天在医院里度过，他都提前开好转院单，把妻子送到医院办好手续，再赶回航天城继续训练。妻子住院时，儿子没人照顾，大队特批他可以住在家里，每天照顾孩子入睡，10点后他开始学习，第二天清晨把孩子送上学校班车，再赶回去继续训练。在家里，杨利伟和妻子分工明确，家务一般妻子做得多，但涉及到电器之类的都归杨利伟管。去发射场前，杨利伟对妻子说：“我教你调调电子闹钟吧。”张玉梅说：“我不学，等你平安归来，你自己调。”杨利伟与妻儿聚少离多，心中总有几分歉疚。

2009年2月24日，杨利伟正式成为北京市海淀区居民。

从飞行员到航天员，杨利伟第一个难题是“体形问题”。体形上，杨利伟有点横着长——1.68米的身高，体重近70公斤。但航天员的要求苛刻到体重。老朋友在一起聚餐，杨利伟坚持不喝酒。面对满桌的鱼肉，杨利伟很少动筷子，主要吃了些豆类和杏仁，后来体重下去了。在北京学习期间，逢假日，杨利伟有时会“摸”出来和老友相聚。饭桌上，以前要喝点酒的杨利伟绝不沾半滴酒。

一次见面活动中，一名学生向杨利伟提问：“看脸”是热门词汇，中国的航天员个个帅气、漂亮，请问在选拔航天员时是否也会“看脸”。杨利伟回答：我们的航天员确实男的比较帅，女的比较美，因为选拔航天员必要条件是身体健康，而外观的精神状态也一定程度上体现了一个人的健康状况，所以也可以说是看脸。而我们代表着大家，大家也代表着我们。

1985年夏天，杨利伟在航校学习，一次跳伞课中，5名同学编成一组跳伞，杨利伟第4个跳下去降落伞还没有打开，第5名同学跳下来两人粘在了一起。两把没打开的伞叠在一起，好像石头一样拉着他们飞快向下落。很多人都被吓坏了，指挥员不停喊打开备份伞。杨利伟在险情中没有慌张，他和同学向相反的方向使劲拉伞绳，使两个伞及时分开，化解了险情。

1992年夏天，杨利伟在新疆某机场执行训练任务，驾驶飞机在吐鲁番上空超低空飞行时，突发遭遇空中停车故障，飞机的一个发动机不工作了。杨利伟一边向地面报告，一边按平时训练的要领做了一系列动作，握住操纵杆，慢慢地收油门，驾驶着只有一个发动机工作的战机爬升，终于越过天山山脉，安全飞回机场。

2003年10月16日6时23分，中国第一艘载人飞船神舟五号在内蒙古主着陆场着陆，全世界人民通过电视看到航天员杨利伟顺利出舱的画面。当时打开舱门时，杨利伟满脸鲜血。电视上杨利伟出舱的画面是擦干净脸上的血迹后重拍的。杨利伟后来在《天地九重》分析了脸部受伤的原因：“着陆时巨大的冲击力，因为麦克风有不规则的棱角，让我嘴角受伤，要是在颈上，后果不敢想象。”

航天员杨利伟成为浩瀚太空的第一位中国访客，这标志着中国成为世界上第三个能够独立开展载人航天活动的国家。（新华社 评）

那一刻当我们仰望星空，或许会感觉到他注视地球的目光。他承载着中华民族飞天的梦想，他象征着中国走向太空的成功。作为中华飞天第一人，作为中国航天人的杰出代表，他的名字注定要被历史铭记。成就这光彩人生的，是他训练中坚韧执着，飞天时的从容镇定，成功后的理智平和。而这也是几代中国航天人的精神，这精神开启了中国人的太空时代，还将成就我们民族更多更美好的梦想。（“感动中国”2003年度人物颁奖辞）

“杨利伟是中国第一位‘太空人’，他勇于拼搏，甘于奉献，极大地推动了中国航天科技和国防事业的发展。”（澳门科技大学 评）

“杨利伟是‘神舟’五号飞船成功载人航天的标志和代表，从他的表现，人们可以看到今天中国精英一代的崛起，看到他们的素质、智慧和表现。”（《大公报》 评）

“杨利伟是中国培养的第一代航天员，是中国进入太空的第一人，是中国的民族英雄。”（上海市关心下一代工作委员会评）