嘉祥三年（850年）三月二十五日，清和天皇生于藤原良房的一条第。十一月二十五日，他越过皇长子惟乔亲王（纪名虎之女）而被立为皇太子。

天安二年（858年）八月二十七日，文德天皇死去，九岁的清和天皇践祚，政治为委任于外祖父太政大臣藤原良房。

贞观六年（864年），清和天皇加元服，仍由藤原良房掌权。

贞观八年（866年），发生应天门之变，事后清和天皇再下敕命，重申由藤原良房摄政，正式开启人臣摄政的摄关政治。此后编纂《续日本后纪》，施行《贞观交替式》《贞观格》《贞观式》。

贞观十四年（872年），藤原良房死，由其养子藤原基经继承权力。

清和天皇好学，不好狩猎。贞观十八年（876年）十一月二十九日，禅位于皇太子贞明亲王（阳成天皇）。