薛稷出身官宦世家，本人亦仕途显达，武则天朝举进士，累迁礼部郎中、中书舍人。唐中宗景龙末年（709年），任谏议大夫、昭文馆学士。其时唐睿宗李旦尚未登基，与薛稷关系很好，将女儿仙源县主嫁给了薛稷之子薛伯阳，二人结成儿女亲家，过从甚密。

景云元年（710年），唐睿宗李旦再登帝位，升迁薛稷为太常少卿，以后，累迁中书侍郎，转工部、礼部尚书，复以翊赞之功，封晋国公，赐实封三百户，加赠太子少保。还经常召薛稷入宫参赞政事，一时恩遇，群臣莫与为比。

唐玄宗即位后，太平公主与窦怀贞等人密谋政变。薛稷知情不报，坐罪赐死，享年65岁。