马六甲人的军队不仅有大量当地人组成的步兵队伍，还有来自印度的战象和受西方影响的火器。除了一支舰队外，王国还花费巨资修筑首都的城墙，并在皇宫附近建造了坚固的堡垒卫城。由于城市本身被流入马六甲海峡的河流分为两部分，所以这座带有清真寺的要塞本身还扼守着联通两处城区的沿海大桥。只有通过大桥和要塞的防御火力，船只才能进入安全的城市内港停泊。

1509年，已经绕过好望角，并占据印度西部的科钦等重要港口的葡萄牙人将目光对准了这座繁华的东方大城。当时，这座国际化大都城里云集了当地的马来人，印度的泰米尔人、孟加拉人和古吉拉特人，地中海和西亚来的土耳其人和亚美尼亚人，中南半岛上的越南人、泰国人和缅甸人，东面的文莱人和菲律宾人，甚至还有打破海禁政策南下的中国人。当年，第一支从葡萄牙本土远道而来的船队，在指挥官塞克拉的带领下光顾此城，登陆拜访苏丹的葡萄牙人在港口和街道等地遭到了强势围观。

此时的葡萄牙人并没有决心占领此地，人数不足的他们并不想在各个地方都开启战端。但当地的统治者，苏丹穆罕默德·沙阿却更加重视同传统贸易伙伴印度人和穆斯林的利益。其中的古吉拉特人由于和葡萄牙人处于战争阶段，怂恿苏丹杀死来访的欧洲商人和舰队。于是苏丹在自己的王宫内摆下鸿门宴，企图将舰队指挥官塞克拉骗上岸后俘虏起来。然而一名当地妓女透露了苏丹的计划，使马六甲人只抓到了在港口采购货物的20名船队成员。无可奈何的塞克拉只能选择撤退，因为人手不足而在临行前烧掉了自己的2艘船。

塞克拉船队一行的铩羽而归不仅无法阻挡葡萄牙人继续向东控制贸易线路的野心，也促使他们下定决心来攻占此城。一方面他们希望以此地为基地，寻找香料在南洋地区的确切产地和向北寻找中国海岸。另一方面，不少穆斯林商船经常在此地装载货物后，去往印度洋上的马尔代夫，绕开葡萄牙人在印度和红海的海军基地。所以，当时担任印度总督的大征服者阿尔布克尔克决心不惜一切代价，攻下马六甲城。

但在1510年，阿尔布克尔克和他的舰队并没有空来解决马六甲问题。以印度西南港口科钦为基地的他们必须继续对付在当地与其为敌的卡利卡特人。而来自奥斯曼帝国和埃及马穆鲁克王朝的印度人的援军在第乌海战战败后，残部则盘踞到了另一个重要港口果阿，准备积聚势力反扑。此外，他们还需要继续保持在印度西海岸的海上巡逻护航任务，并派出船队到波斯湾的霍尔木兹岛和红海等地封锁穆斯林商船的活动。但国家小、人口少的葡萄牙人却只能在印度地区维持不超过25艘左右的船队，兵力非常有限。所以阿尔布克尔克将这一年的时间都用于攻占果阿（果阿之战）和对卡利卡特城的战争上。一直到1510年11月，他才率军击败了土耳其、埃及和印度人的联军部队，控制了此后四百年里的葡属印度首府果阿。

果阿城被攻占的消息不久以后也传到了马六甲城。穆罕默德·沙阿明白，葡萄牙人随时可能继续东进来找自己算账，因而进一步加强自己城市的武备防御。由于马六甲城无法自己供给口粮，所以一切事物都需要从其他地方运来，这让这座城市在大军围困下，容易发生饥荒。所以苏丹在开始征集部队时，也并没有忘记在城市内存积足够的粮食。

16世纪初，为了帮助印度人对抗葡萄牙人的武器优势，一些威尼斯武器工匠将新式的欧洲火炮技术带入亚洲。不到10年内，较先进的武器制造技术便顺着贸易线路传到了马六甲城。苏丹也在自己城市的城头布置了火炮，并为自己的军队装备了更多大小火铳，总数据说多达2000。由于担心本地的马来士兵战斗力不足，号称多达20000名的印度泰米尔人、穆斯林和爪哇人的雇佣军来到城市。20头经过训练的印度战象也被苏丹寄予厚望。

大征服者阿尔布克尔克则在1511年的5月，从新基地果阿起航。整支远征军包括了11艘卡瑞克帆船，3艘卡拉维尔式轻型帆船和2艘划桨的“加利”型桨帆战船。这些战船上一共搭载了700名葡萄牙士兵和300名来自印度当地，主要用于担任加莱船桨手的辅助部队。他们一路上遇到数艘来自马六甲和爪哇地区的大小船只。在解决了这些不值一提的对手后，舰队与7月1日抵达了马六甲城，并在城中抛锚。

马六甲苏丹一方面与阿尔布克尔克谈判，另一方面则利用拖延的时间，组织军队准备抵抗。他的部下在内港入口上方的大桥上建立了防御用的栅栏，并在内港聚集起了一支舰队。同时在马六甲城内的穆斯林商人蛊惑下，准备对城市内部发起一次特殊的肃反行动，将可能不站在他一边坚持抵抗的非穆斯林商人一网打尽。这样一来，不仅不少来自印度和东南亚地区的商人可能遭殃，连当时正在港内的5艘中国商船也不能幸免。

1511年7月7日，经过六天等待后的葡萄牙军队发起了第一次攻击，他们凭借财力就地雇佣了大批仆从军炮灰。在海军舰队的火炮掩护下，一队陆战队登陆到了外港附近。他们在逼退了这一侧城市守军后点燃了几座房屋，并将港口内的穆斯林船只全部焚毁。而印度人和中国人的商船则不在攻击范围内。马六甲苏丹匆忙派使节来道歉，一方面释放了两年前俘虏的葡萄牙人，另一方面同意葡萄牙人在马六甲建立商站和防御要塞。战事因此暂告停歇。但几天后，阿尔布克尔克突然发现对面的守军营地内旗帜飘扬。于是他果断命令舰队向那个方向开火，试探已经准备充分的守军到底聚集了多少兵力和大炮。

中国商船的代表这时候跑来，将城里的大致情况全盘托出，并告诉这位葡萄牙将军，马六甲城难以强攻，只能靠围城断粮的办法才能攻克。为了帮助葡萄牙军队，中国商船与水手也愿意加入围困队伍。但心意已决的阿尔布克尔克并没有采纳围困计谋，而是借用了中国商船上的小艇用于登陆作战，并请中国商船的代表们到一艘船上观看葡萄牙人是如何作战的。

当时，大批马六甲军队已经在王宫和要塞布防，并用栅栏封锁了大桥，在阵地上部署了大量火铳与大炮。阿尔布克尔克决定对这个地方发起强攻。他自己率领大部分登陆部队从城市的另一侧登陆，同时让另一队士兵从桥的另外一侧登陆，在舰船火炮支援下发起夹攻。发现敌军登陆的马来守军立即开始开炮射击，但远距离的射击并没有什么效果。在他们打完第一轮后，葡萄牙士兵组成方阵，冲向桥上的守军。守军继续在盾牌兵的掩护下，用弓箭和吹管朝着他们射出带有毒药的利箭。身披板甲，头戴钢盔的葡军并不理会这些箭矢，直接杀到了栅栏跟前，用火枪和长矛攻击那里的守军，并利用两面夹击的优势，成功占据了桥头和清真寺。700名爪哇士兵这时突然杀出，袭击了葡萄牙登陆部队的后方。但他们在葡军的火枪与弩齐射下迅速溃败，不少人慌不择路地选择跳海逃生。

从桥头溃退下来的守军这时在苏丹的儿子艾哈迈德带领下，重整旗鼓。这位年轻的贵族乘坐战象督战，带着军队向城市内的小山撤退。一群葡萄牙分队主动发起追击，逼迫艾哈迈德带领象队反身还击。但经过训练的战象并没有发挥出想象中的效果，葡萄牙人立即组成方阵，用手里的枪矛猛戳大象的眼睛。受伤的大象立即发狂，并转身冲乱了守军的阵线。象夫从大象身上摔下来后被踩死，艾哈迈德本人也身负重伤。

同时，已经占据桥头的阿尔布克尔克下令建立了新的的栅栏开始攻城，并顺着风势纵火焚烧依然有大批守军抵抗的王宫。但这些措施并不能迫使守军撤退，他们继续用大量火铳大炮向葡萄牙人射击，使得后者无法完成自己的栅栏工事。葡萄牙人作战失利，阿尔布克尔克下令撤退，带着50门从守军阵地上夺来的火铳大炮回到了船上。不少被毒箭射伤的士兵在回到船上后，毒发身亡。

趁着葡萄牙人的撤退，马六甲守军再次占据了大桥。他们修复了先前被打坏的栅栏，并将更多大炮部署在这个关键阵地上。而葡萄牙人主要通过自己的旗舰，大型卡拉克战船海洋之花号上的高耸艏楼，进行火炮射击。守军从内港出动了大批火船，希望焚毁这艘大帆船，但被早有准备的葡萄牙人逐一化解。

8月8日，葡萄牙人再次发起攻击。海洋之花号撑着涨潮接近要塞附近，用侧翼的火炮和塔楼上的各种武器压制要塞里的守军火力。另外2艘加莱战船贴近海岸，掩护登陆部队再次出击。这些陆战队再次顶着守军的密集火力，击破了栅栏附近的守军，并占据了大桥和清真寺。一些葡萄牙战船从大桥下冲入了内港，并帮助登陆部队建立了新的炮兵阵地。由于不少守军躲入街道后从屋顶向冲入街道的葡军射击，葡萄牙人再次纵火焚烧城区。海军舰船与炮兵则继续对着王宫和要塞不停地射击。

10天后，眼看守城无望的苏丹带着两个儿子逃出了马六甲。大批缅甸和印度的商人开始与阿尔布克尔克接触，承认他对城市的占领。从此，马六甲城成为葡萄牙在印度以东地区最重要的基地，一直到1641年才被荷兰人夺走。

作为一个靠着贸易交流为生的国际化大都市，马六甲人理论上可以通过海运获得当时最为先进的武器，并雇佣地区内外的专业士兵来担任守军。但这种迅速的军事技术攀升并不能在根本上改变南洋诸岛军事实力偏弱的本质。无论是新式的火炮还是印度的战象，又或是传统的毒液弓箭，都无法弥补士兵素质与指挥系统滞后的缺陷。

葡萄牙人可以凭借财力，就地雇佣数量不菲的仆从军作为炮灰部队。马六甲苏丹国虽然是地方小霸，却缺乏集权国家集中资源的效率，实际上，马六甲沦陷之后，苏丹国的残余势力继续与葡萄牙人缠斗了很长时间直到荷兰人的到来，足见都城被快速拿下是因为无法集中资源防御都城所致。

另外，实际上，阿尔布克尔克正面攻击马六甲虽然在缺乏盔甲的蛮族军队面前打出了优异的交换比，却无法掩盖攻击失利的事实。但远东地区长期以来在海军上的孱弱，在欧洲海军经过奥斯曼人的洗礼后优势更加明显，使得葡萄牙人能够在海面上打开局面，这才是马六甲城快速沦陷的关键原因。